Bronchialkarzinom Aktuell

EGF-Rezeptor und EGFR-Inhibition

Die Hemmung des überaktivierten EGF (Epidermal Growth Factor)-Rezeptors hat sich bei zahlreichen soliden Tumoren als wirksamer Therapieansatz erwiesen. Beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) sind bisher die oral applizierbaren EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (EGFR-TKI) Erlotinib und Gefitinib zugelassen.

 

Rezeptor-Expression und Liganden

EGFR (auch als erbB1 und HER1 bekannt) zählt wie erbB2 (HER2), erbB3 (HER3) und erbB4 (HER4) zur erbB-Familie der Zelloberflächenrezeptoren. EGFR ist ein monomeres Protein mit Tyrosinkinase-Aktivität, das auf der Oberfläche der meisten Epithelzellen exprimiert wird. EGFR kommt eine kritische Rolle bei der Regulation der Zellproliferation, Zelldifferenzierung, Zellmotilität sowie apoptotischer Prozesse zu.

EGFR bindet die Wachstumsfaktoren EGF und TGF-α (Transforming Growth Factor-α). Der von unterschiedlichen Epithelzellen gebildete Wachstumsfaktor TGF-α wirkt stärker mitogen als der in der Niere, der submaxillaren Drüse und im Magen-Darm-Trakt als Antwort auf Verletzung exprimierte Wachstumsfaktor EGF. Weitere Liganden für den EGF-Rezeptor sind Amphiregulin, Heparin-bindender EGF, Betacellulin und Epiregulin.

Rezeptor-Aktivierung

Die Aktivierung des EGF-Rezeptors erfolgt in mehreren Schritten. Die Bindung eines Liganden an die extrazelluläre Domäne des Rezeptors bewirkt zunächst eine Konformationsänderung dieser Domäne. Dadurch wird eine Dimerisierung des präaktivierten Rezeptors mit einem weiteren präaktivierten EGF-Rezeptor (Homodimer) oder einem anderen Mitglied der erbB Familie (Heterodimer) ermöglicht.  Die Dimerisierung bewirkt strukturelle Veränderungen des Rezeptors in seiner intrazellulären Domäne, die Träger der Tyrosinkinase-Aktivität ist.

Durch Aktivierung der EGFR-Tyrosinkinase werden Phosphateinheiten von Adenosintriphosphat (ATP) auf spezifische Tyrosinreste im intrazellulären Bereich des EGF-Rezeptor-Proteins transferiert. Die phosphorylierten Tyrosine dienen als Andockstelle für Proteine nachgeschalteter Signalkaskaden. Die durch den EGF-Rezeptor vermittelte Signaltransduktion betrifft verschiedene Signalwege; am besten untersucht sind bisher der Ras-Raf-MAP-Kinase (MAPK)-Weg und der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)-Weg.

Veränderungen der Rezeptoraktivität

Zahlreiche Mechanismen führen zu einer erhöhten erbB-Rezeptoraktivität und in der Folge zur erhöhten Zellproliferation. In Tumorzellen am häufigsten ist eine Überexpression des EGF-Rezeptors. Diese im Vergleich mit normalen Zellen bis zu 1000fach erhöhte Expression verstärkt die Fähigkeit der Zellen, auf Wachstumsfaktoren zu antworten. Falls die betroffenen Zellen selbst (autokrin) oder benachbarte Zellen (parakrin) Wachstumsfaktoren bilden, kann es zu einer konstanten Stimulierung dieser Signalstrecke kommen.

Seltener sind aktivierende Mutationen, die unabhängig von einer Liganden-Bindung oder Rezeptor-Dimerisierung eine konstitutive Tyrosinkinase-Aktivität induzieren. Neben der EGFRvIII-Mutation, einer Deletion in der extrazellulären Domäne des EGF-Rezeptors, werden auch Mutationen in der intrazellulären EGFR-Tyrosinkinase-Domäne beobachtet. Am häufigsten sind Exon19-Deletionen sowie die im Exon 21 auftretende Punktmutation L858R. Daneben können auch defekte Inaktivierungsmechanismen (z.B. geringe Phosphatase-Konzentrationen und ein dadurch reduzierter Rezeptor-Abbau, verringerte Rezeptor-Endozytose) zu einer dauerhaften Signalübertragung führen.

Therapeutische Ansätze zur EGFR-Inhibition

Zur Inhibierung des EGF-Rezeptors wurden Substanzen mit unterschiedlichen Angriffspunkten entwickelt. Beim fortgeschrittenen NSCLC sind bisher die selektiven, kompetitiven, reversiblen niedermolekularen und damit oral applizierbaren EGFR-TKI Erlotinib und Gefitinib zugelassen.

EGFR-TKI hemmen durch Anlagerung an die ATP-Bindestelle der zytoplasmatischen EGFR-Tyrosinkinase die Autophosphorylierung des Rezeptors und verhindern damit die Aktivierung der intrazellulären Signaltransduktion. Damit inhibieren EGFR-TKI alle Mechanismen der EGFR-Tyrosinkinase-Aktivierung, einschließlich der konstitutiv aktivierten Mutanten und Rezeptorwechselwirkungen, wie die Heterodimerisierung mit anderen Mitgliedern der erbB-Familie.

Der monoklonale EGFR-Antikörper Cetuximab, ein Antikörper vom Typ IgG1, blockiert hochwirksam und gezielt die extrazelluläre Domäne des EGF-Rezeptors. Dadurch werden die Rezeptor-Aktivierung und die nachgeschaltete Signaltransduktion gehemmt, wodurch sowohl die Invasion der Tumorzellen in gesundes Gewebe als auch die Ausbreitung in entfernte Körperregionen (Metastasierung) vermindert werden. Darüber hinaus kann Cetuximab möglicherweise auch die Fähigkeit von Tumorzellen beeinträchtigen, die durch Chemo- und Strahlentherapie verursachten Schäden zu reparieren, sowie die Ausbildung neuer Blutgefäße in den Tumoren verringern.

In der klinischen Entwicklung sind außerdem Impfstoffe, die die Produktion von Antikörpern gegen EGFR und dessen Liganden stimulieren, Immunotoxine, rekombinante Liganden-Toxin-Fusionsproteine sowie EGF-Rezeptor- oder TGF-α-Antisense-Oligonucleotide.