Bronchialkarzinom Aktuell

Gemcitabin

Wirkstoff. Gemcitabin ist ein Pyrimidin-Analogon aus der Gruppe der Antimetaboliten.

Wirkungsmechanismus. Gemcitabin wirkt deutlich zytotoxisch. Es wirkt zellphasenspezifisch, wobei hauptsächlich Zellen während der DNS-Synthese (S-Phase) abgetötet werden; unter bestimmten Bedingungen wird die Zellprogression am Übergang von der G1- zur S-Phase blockiert.

Gemcitabin (dFdC) wird durch Nukleosidkinasen intrazellulär zu dem wirksamen Diphosphat-Nukleosid (dFdCDP) und Triphosphat-Nukleosid (dFdCTP) metabolisiert. Die zytotoxische Wirkung von Gemcitabin scheint auf zwei Wirkungen von dFdCDP und dFdCTP zu beruhen.

Zum einen blockiert dFdCDP die Ribonukleotidreduktase, die allein die Reaktion katalysiert, welche Deoxynukleosidtriphosphate für die DNS-Synthese liefert. Die Blockade dieses Enzyms durch dFdCDP bewirkt eine allgemeine Reduktion der Konzentration von Deoxynukleotiden und speziell von dCTP.

Zum zweiten konkurriert dFdCTP mit dCTP um den Einbau in die DNS. Außerdem kann in geringem Ausmaß ebenfalls Gemcitabin in die RNS eingebaut werden. Durch die Reduktion an intrazellulärem dCTP wird der Einbau von dFdCTP in die DNS verstärkt. Die DNS-Polymerase Epsilon ist nicht in der Lage, Gemcitabin zu entfernen und die gebildeten DNS-Stränge zu reparieren.

Nachdem dFdCTP in die DNS eingebaut wurde, erfolgt der Einbau eines weiteren Nukleotids; danach wird die weitere DNS-Synthese vollständig inhibiert (maskierte Ketten-Beendigung). Nach Einbau in die DNS scheint Gemcitabin-Triphosphat, einen programmierten Zelltod - Apoptose - einzuleiten.

Monopräparat. Gemcitabin ist unter dem Warenzeichen GEMZAR® im Handel.

Zulassungsstatus. Zu den zugelassenen Anwendungsgebieten von GEMZAR® zählt:

→  First-Line-Therapie (in Kombination mit Cisplatin) des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC). Eine Gemcitabin-Monotherapie kann bei älteren Patienten oder solchen mit reduziertem Allgemeinzustand (PS 2) in Erwägung gezogen werden.

Darreichungsform. GEMZAR® ist als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung verfügbar.

Pharmakokinetik. Die Pharmakokinetik von Gemcitabin wurde in 7 klinischen Studien an insgesamt 353 Patienten untersucht. Die 121 Frauen und 232 Männer waren zwischen 29 und 79 Jahren alt. Von diesen Patienten litten etwa 45 % an einem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom und 35 % an einem Pankreaskarzinom. Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden bei Dosierungen zwischen 500 und 2592 mg/m2 erhoben.

Die Plasma-Spitzen-Konzentration ermittelt innerhalb von 5 Minuten nach Ende der Infusion betrugen 3,2-45,5 µg/ml. Das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartimentes betrug 12,4 l/m2 bei Frauen und 17,5 l/m2 bei Männern (die interindividuelle Variabilität betrug 91,9 %). Das Verteilungsvolumen des peripheren Kompartimentes betrug 47,4 l/m2 (nicht geschlechtsabhängig).

Die Plasmaprotein-Bindung war vernachlässigbar gering.

Die Halbwertszeit betrug 42-94 Minuten in Abhängigkeit vom Alter und Geschlecht.

Gemcitabin wird durch die Cytidindeaminase rasch in der Leber, den Nieren, im Blut und weiteren Organen metabolisiert. Durch intrazellulären Metabolsimus entstehen u. a. die als aktive Metaboliten angesehenen Verbindungen Gemcitabin-Diphophat-Nukleosid und Gemcitabin-Triphosphat-Nukleosid.

Die systemische Clearance beträgt 29,2 l/Stunde/m2 bis 92,2 l/Stunde/m2, abhängig vom Geschlecht und vom Alter (die interindividuelle Variabilität betrug 52,2%). Die Clearancewerte für Frauen liegen etwa 25% unter denen für Männer. Sowohl bei Männern als auch bei Frauen verringert sich die Clearance im höheren Alter.

Weniger als 10% werden als unveränderte Substanz im Harn ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt 2-7 l/Stunde/m2.

Weitere Informationen. Siehe Fachinformation zu GEMZAR®.

Röntgenbilder

Röntgen Thorax - Kleinzelliges Bronchialkarzinom, Stadium T3 im rechten Oberlappen

Staging

Bei radiologischem Tumorverdacht kann in ca. 70% der Fälle bronchoskopisch ein Tumor histologisch gesichert werden.

Neue Therapiensatze

Neben den beiden im letzten Jahr neu zugelassenen Substanzen zur Therapie des Nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms Erlotinib – Tarceva® und Pemetrexed ...