Bronchialkarzinom Aktuell

2nd- und 3rd Chemotherapie bei nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom

Lange Zeit galt das nicht kleinzellige Bronchialkarzinom als nicht Chemotherapie sensibel. Durch die Einführung der sogenannten 3.Generations-Chemotherapeutika (z.B. Vinorelbin, Gemcitabin, Taxane) verbesserten sich die Therapieoptionen deutlich. Daher wird mittlerweile der Mehrzahl der Patienten in gutem AZ eine Chemotherapie angeboten. Lange Zeit galt das nicht kleinzellige Bronchialkarzinom als nicht Chemotherapie sensibel. Durch die Einführung der so genannten 3.Generations-Chemotherapeutika (z.B. Vinorelbin, Gemcitabin, Taxane) verbesserten sich die Therapieoptionen deutlich. Daher wird mittlerweile der Mehrzahl der Patienten in gutem AZ eine Chemotherapie angeboten.

Mit diesen Therapieansätzen lassen sich bei Ansprechraten von 20 - 30 %, mediane Überlebenszeiten von 8 - 10 Monaten (1-Jahres Überlebensrate von 30 - 40 %) und eine Besserung der klinischen Beschwerden von 30 bis 40 % erzielen.

Durch Etablierung zusätzlicher Therapielininen (Zweit- und Drittlinientherapie), Entwicklung von neuen Therapieansätzen wie der EGF-Rezeptor Inhibitoren oder der Antiangiogenese und der Histologie bezogenen Steuerung (Pemetrexed bei nicht squamösen Tumoren) von Medikamenten konnte in den letzten Jahren schrittweise eine Verbesserung der Prognose erreicht werden.

Als neue Medikamente wurden in den letzten Jahr Pemetrexed - Alimta® (2004), Erlotinib - Tarceva® (2005) und Bevacizumab - Avastin® (2007) zugelassen.

Erlotinib

  Erlotinib gehört zur Gruppe der sogenannten "zielgerichteten Therapien" (targeted therapies). Ein möglicher spezifischer Therapieansatz ist der epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), der auch beim NSCLC vermehrt expremiert wird. Erlotinib besetzt eine Bindungsstelle der intrazellulären Tyrosinkinase des EGF-Rezeptors und hemmt somit das Tumorwachstum. Eine weitere Rezeptor Tyrosin-Kinase ist der Stammzellfaktor-Rezeptor KIT. Durch die Unterbrechung von Rezeptor Tyrosin-Kinase abhängigen Signaltransduktionskaskaden konnte z.B. bei CML oder gastrointestinalen Stroma-Tumoren exzellente Ergebnisse erzielt werden. Rezeptor Tyrosin-Kinasen können durch Antikörper oder direkte Inhibitoren (sog. "small-molecules") gehemmt werden. Erlotinib ist ein oral applizierbarer EGFR-Inhibitor. In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo kontrollierten Studie an 731 Patienten mit NCLC Stadium III und IV nach Versagen mindestens einer Chemotherapie wurde Tarceva® 150 mg tägl. p.o. mit Placebo verglichen. Das mediane Überleben betrug 6,7 Monaten in der Tarceva-Gruppe verglichen zu 4,7 Monate in der Placebo-Gruppe. Nach 12 Monaten Überlebten 31,2 % versus 21,5 % in der Placebo-Gruppe.

Vollpublikation (PDF): Neue Vollpublikation von Sheperd zur BR 21

Vollpublikation (PDF): Neue Vollpublikation von Bezjak (Lebensqualitätverbesserung unter Tarceva).

Erlotinib ist für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC nach mindestens einer vorangegangenen Chemotherapie zugelassen. Die Dosierung beträgt einmal 150 mg täglich per os zwischen den Mahlzeiten (1 Stunde vor bzw. 2 Stunden nach dem Essen). Dosisreduktion bei schweren Durchfällen, ggf. auch bei schweren Hautveränderungen. Die Behandlung wird bei guter Verträglichkeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt.

Wechselwirkungen:

Wegen der Metabolisierung über das Cytochrom P 3A4 gibt es zahlreiche Medikamenteninteraktionen, z.B. mit Azolen, Makroliden, Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Barbituraten, Johanniskraut, HIV-Medikamenten. Grapefruitsaft sollte vermieden werden. Eine Kombination mit Antazida, Protonenpumpenhemmern, H2-Antagonisten, Antikoagulantien vom Cumarin-Typ, nicht-steroidalen Antirheumatika, Ciclosporin oder Verapamil sollten vermieden werden. Bei Patienten, die eine Antikoagulationstherapie mit Cumainen sollte der INR–Wert eng maschig überwacht werden.

Nebenwirkungen:

In 75 % Hautauschlag, welcher meist mild bis moderat ausgeprägt ist. 54 % Diarrhö (symptomatische Therapie mit Loperamid, ggf. Dosisreduktion).

Wegen trockener Haut und Schleimhäuten ist das Tragen von Kontaktlinsen während der Behandlung nicht empfohlen. In sehr seltenen Fällen kann eine interstitielle Lungenerkrankung ausgelöst werden, daher sollte bei progredienten pulm. Symptomen, wie Dyspnoe, Husten und Fieber die Tarceva-Therapie unterbrochen werden.

Empfehlung:

Rash-Prophylasee + Therapie

Abstract: Epidermal growth factor receptor inhibitor-associated cutaneous toxicities: an evolving paradigm in clinical management. – Thomas J. Lynch et al., Oncologist 2007; 12:610-21

Volltext (PDF): Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer

Abstract: Erlotinib in lung cancer - molecular and clinical predictors of outcome

Pemetrexed

Pemetrexed ist ein Antimetabolit, der intrazellulär mehrere Enzyme der Pyrimidin- und Purinsynthese hemmt und damit DNA-Synthese und Zellproliferation bremst. Man spricht auch von einem »Multi-targeted Antifolate« (MTA). Pemetrexed ist ein sogenanntes „neues Zytostatikum“. Das Antifolat konnte in einer Phase III-Studie in Kombination mit Cisplatin beim Pleuramesotheliom einen signifikanten Überlebensvorteil bewirken. Beim nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom konnten in Monotherapie ein Ansprechen von ca. 20 % und in Kombinationstherapie ein Ansprechen von etwa 40 % erreicht werden. Durch eine Supplementierung mit Folsäure und Vitamin B12 konnte die Toxizität deutlich erniedrigt werden. Daraufhin sind Phase III-Studien initiiert worden.

In einer direkten Vergleichsstudie zwischen Pemetrexed und Docetaxel in der Second-Line-Therapie des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms zeigte sich eine signifikante Reduktion der Nebenwirkungen bei gleicher Wirksamkeit. Bei einer Ansprechrate von etwa 9% und einer Tumorstabilisierungsrate von etwa 46% konnte eine vergleichbare mediane Überlebensrate von 8 Monaten und eine 1-Jahres Überlebensrate von 30% erreicht werden. Eine Besserung der klinischen Beschwerden wurde bei 46% der Patienten beobachtet.

In einer weiteren vergleichenden Studie wurde bei nicht vorbehandelten Patienten die Wirksamkeit der Kombination Pemetrexed Cisplatin mit der Standard Kombination Gemtabin Cisplatin untersucht.
In der Gesamtgruppe wurden sowohl vergleichbare Ansprechraten wie auch Überlebenszeiten mit einer medianen Überlebenszeit von 10,3 Monaten erzielt, wobei die Knochenmarktoxizität bei den Patienten, die Pemetrexed erhalten hatten, weniger ausgeprägt war (Nachweis der Nichtunterlegenheit).

Eine Subgruppenanalyse dieser Studie zeigte einen Überlebensvorteil für Patienten mit einen Adeno- oder großzelligem Karzinom, die mit Pemetrexed behandelt worden waren mit einer Verbesserung der medianen Überlebenszeit von 10,4 auf 11,8 Monate.

Da diese Ergebnisse in weiteren Studien bestätigt wurde, erfolgte 2008 eine Änderung der Zulassung für Pemetrexed für Patienten mit nicht squamösen Tumoren (vorbehandert und nicht vorbehandelt).

Abstract: Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy – Hanna N. et al. J. Clin Oncol 2004;22(9):1589-1597

Abstract: Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. – Vogelzang N.J., Rusthoven J., Paoletti P. et al.: Phase III single-blinded study of pemetrexed + cisplatin vs. cisplatin alone in chemonaive patients with malignant pleural mesothelioma. Vogelzang N.J. et al., J Clin Oncol. 2003; 21:2636-2644

Abstract: Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. – Scagliotti GV, J Clin Oncol. 2008; 26:3543-3551

Studien und Ergebnisse im PDF Format: 

Pemetrexed (PDF)
Lebensqualitätverbesserung unter Tarceva (PDF)

Weiterführende Informationen in den Fachinformationen im PDF Format:

Tarceva (PDF)

Röntgenbilder

Röntgen Thorax - Kleinzelliges Bronchialkarzinom, Stadium T3 im rechten Oberlappen

Staging

Bei radiologischem Tumorverdacht kann in ca. 70% der Fälle bronchoskopisch ein Tumor histologisch gesichert werden.

Neue Therapiensätze

Neben den beiden im letzten Jahr neu zugelassenen Substanzen zur Therapie des Nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms Erlotinib – Tarceva® und Pemetrexed ...